| 1限目 | 講師 | 飛田 護邦 |
| 題目 | 再生医療等安全性確保法と医薬品医療機器法の概要 | |
| 要旨 | 平成25年5月に、再生医療を国民が迅速かつ安全に受けられるようにするための施策の総合的な推進に関する法律（平成25年法律第13号）が公布、施行され、再生医療を国民が迅速かつ安全に受けることを可能とするための基本理念を定めるとともに、国が法制上の措置等による対応を講じることが明記された。この法律をもとに、平成26年11月に再生医療等の安全性の確保等に関する法律（平成25年法律第85号。以下「再生医療等安全性確保法」という。）と、薬事法等の一部を改正する法律（平成25年法律第84号）が施行された。 再生医療等安全性確保法は、再生医療等の迅速かつ安全な提供や普及の促進を図ることを目的としており、再生医療等を臨床研究や自由診療として行う場合は、再生医療等安全性確保法の対象となる。再生医療等安全性確保法は、医療機関が再生医療等を提供しようとするときに遵守しなければならない事項を定めたものであり、再生医療等安全性確保法の対象となる再生医療等は、医療のリスクに応じて第１種、第２種、第３種再生医療等技術に分類される。 国内において実施される臨床研究（再生医療等安全性確保法下で実施される臨床研究以外）については、これまで、人を対象とする医学系研究に関する倫理指針（平成26 年文部科学省・厚生労働省告示第３号）等に基づき、その適正な実施の確保が図られてきたが、平成25年以降、臨床研究に係る不適正事案が相次いで発覚したことを踏まえ、臨床研究の実施の手続や、臨床研究に関する資金等の提供に関する情報の公表の制度等を定める臨床研究法（平成29年法律第16号）が平成30年4月に施行された。臨床研究法では、製薬企業等から資金提供を受けて実施される臨床研究や未承認・適応外の医薬品等を用いた臨床研究に係る実施の手続き、認定臨床研究審査委員会による審査意見業務の適切な実施のための措置、及び臨床研究に関する資金等の提供に関する情報の公表の制度等が定められている。平成31年4月には、臨床研究法の施行を受け、臨床研究法と再生医療等安全性確保法の運用の整合性を図るため、再生医療等の安全性の確保等に関する法律施行規則及び臨床研究法施行規則の一部を改正する省令（平成 30 年厚生労働省令第 140 号。）が施行された。 一方、薬事法の一部を改正する法律では、薬事法が医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（昭和35年法律第145号。以下「医薬品医療機器法」）に改められ、医薬品及び医療機器だけでなく、あらたに再生医療等製品が規制対象として加わっている。 まもなく再生医療等安全性確保法及び医薬品医療機器法が施行され５年が経過しようとしている中、成果と様々な課題が見え始めている。そこで、本講義では、両法の全体概要と今後の展望等について私見も交えて御説明する。 |
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| 2限目 | 講師 | 飛田 護邦 |
| 題目 | ||
| 要旨 | ||
| 3限目 | 講師 | 江副 幸子 |
| 題目 | 再生医療における治療設計の考え方と実際 | |
| 要旨 | 再生医療は、これまで有効な治療法のなかった様々な難治性疾患の治療において大きな期待が寄せられている。また、比較的副作用が少なく治療ができることがわかってきた。しかし、細胞種の選択や細胞数、その他規格について明確な基準を持たずに行われているのが現状である。適応疾患や、対象患者の状況を鑑み、それぞれの細胞の特性を生かしたより効果的な治療を計画する必要がある。 民間療法では、ともすると「これは、効くかもしれない」という思いつきで臨床への応用を試みる場合もあるかもしれないが、本来新規治療は、理論的根拠の上に、動物実験等でのPOCの確認があり、さらに非臨床試験、臨床研究、治験において安全性と有効性を確認したのちに初めて正規の標準的な治療となる。再生医療においては、原材料に大きなバリエーションはなく、データを共有できる部分が大きいと考えられる。手探りの中で始められている研究や治療ではあるが、いつまでも個々に手探りを続けていては発展は望めない。動物やヒトでのデータを共有し、標準化することで、効果と副作用を明確にし、確実に一般に受け入れられる治療に結びつけていく必要がある。 |
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| 4限目 | 講師 | 江副 幸子 |
| 題目 | ||
| 要旨 |
| 1限目 | 講師 | 紀ノ岡 正博 |
| 題目 | 細胞特性，無菌操作，動作 | |
| 要旨 | 細胞製造には，細胞の特性を理解したうえでのプロセス設計が必要である． 培養プロセスにおいて，細胞は足場に接着したのち，分裂を繰り返すことで増幅する．さらに，必要ならば分化，組織化などの機能性付与を経て再生医療等製品となる．その際，細胞は，不確定要素を有し，時間依存性，遅延性，等の特徴を有するため，従来の医薬品製造とは異なる考え方で，安定性を目指した細胞製造プロセスの構築が必要となる．さらに，気相，培養系の液相，固相の観点から環境の維持を行う必要があり，培養液の供給，増殖阻害物質の除去の観点から培地交換の意味，大量培養における酸素供給の意味などを鑑みたうえでの培養操作の確立をする必要がある．また，原料および製品である細胞は，滅菌処理を行うことが不可能である．よって，内在性のリスクを鑑みつつ，外因性の汚染リスクを排除し，無菌操作にて細胞製造を行う必要がある． 本講では，細胞培養の基本，培養中の細胞特性について示すとともに，プロセス設計に必要な考え方の理解促進と製品特性に及ぼす事例を紹介する． |
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| 2限目 | 講師 | 紀ノ岡 正博 |
| 題目 | ||
| 要旨 | ||
| 3限目 | 講師 | 福田 一弘 |
| 題目 | 再生医療等製品の開発における留意点（治験開始まで） | |
| 要旨 | 近年、再生医療を推進するための様々な施策が整備され、再生医療等製品の開発が活発化している。とりわけ、改正薬事法として制定された薬機法（「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（平成25年法律第84号）」のもとで導入された再生医療等製品の条件及び期限付承認制度は、バイオベンチャー及び海外企業にとって魅力的な制度であり、わが国における再生医療等製品の開発意欲を後押ししている。2018年から2019年にかけて新たに3つの再生医療等製品が承認されるなど、再生医療等製品の実用化が着実に進んでいる。 しかしながら、再生医療等製品は製品の特徴が多様であることに加え、承認事例はまだ限られているため、開発の進め方は依然として手探りの状態と言える。再生医療等製品の開発はケースバイケースと考えて当局との綿密な相談により進めていくことが必要である。再生医療等製品についての機構相談では、製品の品質、非臨床、臨床のすべての分野にわたって、それぞれ相談を行うことが重要である。加えて、遺伝子治療用製品ではカルタヘナ法への対応も要求される。本講義では、開発受託機関（CRO）の立場での経験を踏まえ、GLP及びGCPに配慮しつつ再生医療等製品を開発する上での留意点について解説したい。 |
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| 4限目 | 講師 | 福田 一弘 |
| 題目 | 再生医療等製品の開発における留意点（治験～承認申請） | |
| 要旨 | 近年、再生医療を推進するための様々な施策が整備され、再生医療等製品の開発が活発化している。とりわけ、改正薬事法として制定された薬機法（「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（平成25年法律第84号）」のもとで導入された再生医療等製品の条件及び期限付承認制度は、バイオベンチャー及び海外企業にとって魅力的な制度であり、わが国における再生医療等製品の開発意欲を後押ししている。2018年から2019年にかけて新たに3つの再生医療等製品が承認されるなど、再生医療等製品の実用化が着実に進んでいる。 しかしながら、再生医療等製品は製品の特徴が多様であることに加え、承認事例はまだ限られているため、開発の進め方は依然として手探りの状態と言える。再生医療等製品の開発はケースバイケースと考えて当局との綿密な相談により進めていくことが必要である。再生医療等製品についての機構相談では、製品の品質、非臨床、臨床のすべての分野にわたって、それぞれ相談を行うことが重要である。加えて、遺伝子治療用製品ではカルタヘナ法への対応も要求される。本講義では、開発受託機関（CRO）の立場での経験を踏まえ、GLP及びGCPに配慮しつつ再生医療等製品を開発する上での留意点について解説したい。 |
| 1限目 | 講師 | 池松 靖人 |
| 題目 | 再生医療等製品の製造区域における環境モニタリングの意義と概要 | |
| 要旨 | 再生医療等製品の製造施設や特定細胞加工物の細胞培養加工施設における環境モニタリングを念頭にして，日本薬局方参考情報G4無菌医薬品製造区域の環境モニタリング法の一般要求事項，日常管理要求事項やPIC/S (EU) GMP Annex1 draftにおける環境モニタリングを解説した上で，再生医療等製品の製造区域での環境モニタリングを考察する．再生医療等製品の製造工程は一般無菌医薬品とは異なり，ヒトの介在作業が多く最終滅菌法などの無菌化処理が難しいなど極めてリスクが高い状況下での製造を強いられている．また最終製品での無菌試験が検体量の限界や試験に要する時間の制限などで適用できない場合もあり，製造工程における微生物汚染の可能性を否定することが求められる．特に製造区域での交叉汚染は大きなリスクとなることから，環境モニタリングによる無菌操作等区域及び清浄度管理区域での微生物汚染状況の監視と予見が重要となる． ここでは環境モニタリングの基本的な運用と再生医療等製品を取り扱う施設における運用方法を考察し，環境モニタリングの重要性を再認識してもらい，各々の製品特性に応じた微生物学的な品質管理戦略を構築することが可能となることを目的とする． |
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| 2限目 | 講師 | 池松 靖人 |
| 題目 | 微生物管理における微生物迅速試験法の意義と活用方法 | |
| 要旨 | 再生医療等製品は一般無菌医薬品と同様の微生物学的試験を適用することが難しく，また最終製品での無菌試験が検体量の限界や試験に要する時間の制限などで適用できない場合もあるなど，試験結果に時間を要する従来の培養法だけ微生物試験を実施するにはリスクが高い．これらを補完する新技術として微生物迅速試験法の様々な手法を活用することが求められている． 特に再生医療等製品の製造区域における微生物管理は，交叉汚染の可能性を否定することが求められ，微生物学的汚染状況をタイムリーに監視することが重要である．無菌操作等区域でのヒトの介在が多い場合にはヒトが触れる空気，ものについても同様であるが従来の培養法ではタイムリーに監視できているとは言えず，微生物迅速試験法を活用することでタイムリーで継続的な監視と予見を行うことが可能となる．ここでは2016年4月に第17改正日本薬局方参考情報に新収載された微生物迅速試験法の概要と解説を行い，特に前項で解説した環境モニタリングにおける活用方法を紹介する．また微生物迅速試験法の検証事例を紹介し，実例での運用方法とケースバイケースでの対応が考察できるように示唆し，理解を深めることを目的とする． |
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| 3限目 | 講師 | 中村 浩章 |
| 題目 | 細胞培養加工施設内の有害生物管理の基礎 | |
| 要旨 | 細胞培養を伴う再生医療を環境面で担保していくためには、細胞培養加工施設の衛生管理は不可欠である。清浄度を管理する手段として空調システムによる微粒子、微生物の制御、および監視のための環境モニタリング技術は確立されている中で、昆虫（虫）という清浄度を脅かすリスクが至る所で発生し問題となっていることをご存知であろうか。 昆虫といってもゴキブリやハエのような普段よく見かけるものではなく、体長1ミリ程度、場合によってはそれ以下の微小昆虫類と呼ばれるものが清浄度管理区域のみならず無菌操作等区域に於いても度々出現している。脚力の強い微小昆虫類は10Pa以上の陽圧にコントロールされたクリーンルームであっても容易に侵入することができ、微生物を体に付着させたまま室内を歩き回ることを想像すると有害生物管理（防虫防鼠管理）の重要性を感じ取れるのではないだろうか。 ここでは細胞培養加工施設内で度々問題となる微小昆虫類の基本的な生態を理解していただき、対策へとつなげる知識を得て頂くことを目的としている。 |
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| 4限目 | 講師 | 中村 浩章 |
| 題目 | 有害生物管理における予防管理と是正処置 | |
| 要旨 | 細胞培養加工施設において有害生物を管理するためには具体的な管理プログラムを構築することを推奨している。 医薬品製造に於いてはリスクマネジメントが主流となり、防虫防鼠に対してもサイエンスベースの管理が求められるようになってきているが、再生医療の分野に於いては浸透していなことが実状である。 根拠づけられた有害生物管理プログラムを運用するためには、問題となる微小昆虫類の生態やリスクを考慮し、適切な予防管理と是正処置が必要となるため、昆虫モニタリングのデータ活用が不可欠となる。 また、文書化された有害生物管理手順書も運用には欠かせない要件となることが予想されるため準備が必要である。 ここでは有害生物管理プログラムに於ける予防管理構築ために、昆虫モニタリングデータを基にした管理基準値（アラート、アクション）の設定方法と逸脱時の対応について議論していくと共にネズミをはじめとする小動物への対策にまで踏み込み有害生物管理の重要性を説明する。 |
| 1限目 | 講師 | 水谷 学 |
| 題目 | 再生医療等製品の製造施設における設計の考え方と適格性評価 | |
| 要旨 | 一般的な医薬品の製造では、最終製品の精製および同定が可能であり、製造工程における操作手順の同一性はそれほど留意する必要は生じない。そのため製造施設の設計では、製品の無菌性保証を達成するための無菌操作環境の構築が何よりも大切な要件となる。このとき、開発時、治験時あるいは商用生産時で施設規模や操作手順が大きく異なることも多い。 これに対して、再生医療等製品の製造では、最終製品の細胞における品質の同定が困難である。そのため同じ品質の製品であることを証明するには、操作手順の違いによる影響が生じていないことが重要な確認事項となる。再生医療等製品の製造施設設計では、生きた細胞の変化は止められないことを理解し、工数の管理を含め、開発時の操作手順との互換性が確保できるような設備レイアウトの考慮が不可欠となる。また作業者の熟練度による操作手順への影響にも留意が必要である。 ここでは、再生医療等製品製造の特徴と、製造施設設計の進め方、および、施設の適格性評価についての理解を深めることを目的とする。 |
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| 2限目 | 講師 | 水谷 学 |
| 題目 | 再生医療等製品製造における品質マネジメント体制の構築と施設の運用 | |
| 要旨 | 再生医療等製品の製造方法は、生きた細胞を製品とするため、細胞への加工（培養）を行うことが特徴である。そのため再生医療等製品製造は、滅菌工程を有せず、原料から最終製品まで一貫した無菌操作を達成し、無菌医薬品製造と同等かそれ以上の無菌性保証が不可避の製造管理要件となる。一方で、再生医療等製品の製造工程は、一般的な医薬品などの製造とは運用の手順が大きく異なっている。 再生医療等製品の製造工程が一般の医薬品製造と大きく異なることにより、無菌性保証を含む衛生管理など、製造施設の運用方法にも違いが生じる。同時に、再生医療等製品は対象疾患（製品仕様）ごとで多様性を有している。そのため施設の運用においては、品質リスクマネジメントに準じ、ケースバイケースで対応手順を構築することが求められている。 ここでは、再生医療等製品を製造する施設の運用手順構築の考え方と、品質マネジメントシステム構築に向けた要件についての理解を深めることを目的とする。 |
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| 3限目 | 講師 | 佐藤 陽治 |
| 題目 | 細胞加工製品（再生医療等製品）の品質・安全性評価の上での新しい考え方 | |
| 要旨 | iPS細胞の登場に代表される幹細胞学やバイオテクノロジーの進歩により、これまで治療が困難だった疾病や損傷の新たな治療法として、細胞加工製品（再生医療等製品）を用いた治療には大きな期待が寄せられています。しかし、安全性を確保しながら先端的な細胞加工製品を開発し、臨床で実用化することには、未知・未経験な要素が多く存在します。細胞加工製品の実用化の上での科学的な課題としては大きく分けて1) 原料の安全性と適格性、2) 製造の再現性と最終製品の品質確保、3) 前臨床段階での安全性・有効性の予測、および4) 臨床評価のあり方、が挙げられます。本講義では、特に上記1）に関する問題として「細胞基材としてのセル・バンクの樹立と管理のありかた」と、3) に関する問題として「造腫瘍性試験のデザインと解釈」を例に挙げ、細胞加工製品の品質・安全性を適切に評価するための基盤技術の開発、およびこれらの製品に特有の品質の考え方を紹介し、これまでにない特性をもった先端的医療製品に対し、従来の医薬品の品質・安全性の考え方をそのまま適用するのではなく、新たな品質評価技術や品質マネジメント法を開発することの重要性を議論したいと思います。 | |
| 4限目 | 講師 | 佐藤 陽治 |
| 題目 | ||
| 要旨 |
| 1限目 | 講師 | 笠井 泰成 |
| 題目 | CPC運用経験における課題への取り組み例、課題解決の戦略、将来展望 ①「細胞培養加工施設の運用と課題（設計と準備）」 |
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| 要旨 | ●CPCの設計 ●教育訓練 ●文書管理（製品標準書、ＳＯＰ、指図記録書、保管） ●バリデーション、ベリフィケーション 新たに細胞培養加工施設を設置する際には、作業環境を含めて製造物に応じた設備・機器を導入しなければならない。また、製造作業や試験検査を行うため必要な知識や技術を習得し製造工程や品質試験などを適切に実施できるように担当者への教育訓練も必要となる。現在、再生医療等の臨床研究は平成26年11月に施行された「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」に沿って製造管理や品質管理を実施しなければならない。関連する法令も多く施行されており、それらの内容を十分に把握し安全で品質の高い製品などを製造するためには、医薬品などのGMP（Good Manufacturing Practice）についても理解をしておくことが必要である。 製造物の品質や安全性を担保するには、事前に「検証（バリデーション）」を実施しなければならないが、ヒト由来の細胞や組織を原料とする場合には、「検証」が行えないケースもある。この様な場合は「確認（ベリフィケーション）」で評価を行うことになる。また、一定の品質の製造物を恒常的に生産するには、定められた手順に沿って常に作業を行うことが基本であるが、細胞や組織を扱う場合には様々な問題点がある。どの様な点で医薬品の製造管理と違いがあるのか、その相違点と対応についても考えてみたい。 |
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| 2限目 | 講師 | 笠井 泰成 |
| 題目 | CPC運用経験における課題への取り組み例、課題解決の戦略、将来展望 ②「細胞培養加工施設の運用と課題（運用管理）」 | |
| 要旨 | ●品質管理（是正処理、自己点検、製品の品質照査） ●細胞製造（変更管理とリスクマネジメント） ●データ・インテグリティー 日々、細胞培養などの作業を進めていく中で、是正処置や自己点検、製品の品質照査などから製造工程や試験検査の手順などが変更されることがある。手順の変更によりどの様な影響が生じるのかを予め検証しリスクの発生を最小限にする必要があり、品質リスクマネジメントを活用した変更管理について紹介をする。 細胞培養加工施設の運用では、ヒューマンエラーを含む様々なトラブルが発生する可能性がある。これらのトラブルが製造物の品質や安全性に影響を与えないように適切な管理と迅速な対処が不可欠である。細胞調製室の環境の劣化や昆虫などの小動物の侵入にも注意が必要であり、更には地震など天災に対しても被害を最小限に止められるよう対応策が必要となる。潜在化しているリスクを洗い出し未然に防止するための対応についても紹介したい。 医薬品等の品質・有効性・安全性を保証するためにGMPは最低限の要求事項であり、その実施の証となるものは「記録」である。データ・インテグリティ（Data Integrity：DI）「記録の完全性」という概念はGMPの基本的な要件のひとつである。近年、各国の規制当局からDIに関するガイダンスが次々と発出されており製薬業界だけでなく再生医療においてもDIに関する対応が求められている。 |
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| 3限目 | 講師 | 水野 満 |
| 題目 | アカデミアにおける細胞調製施設運営の実例と課題（1） −細胞培養加工施設の運用の現状− | |
| 要旨 | 東京医科歯科大学医学部附属病院細胞治療センターは2002年に開設し、その後、2015年に大規模改修を経て新施設として開設した。本学では、特定細胞加工物製造届書の承認を受け(施設番号FC3150001)、特異的免疫細胞療法（臨床研究・第1種）、軟骨・半月板再生医療（臨床研究・第2種）、半月板再生医療（医師主導治験における原材料調製）を展開しており、今後も腸管再生（臨床研究・第2種）のfirst in humanの臨床研究も開始予定である。本学細胞治療センターは様々なPhaseの再生医療を提供する場として様々な経験をしてきた。旧施設での12年間、新施設での5年間を経て、本学では施設における多種多様な事例、不具合に遭遇しており、本発表ではその経験を概説する。 これまで施設の設計、改修、環境モニタリング、定期バリデーション等にあたり、様々な問題点や課題に遭遇してきた。残念なことにこれらの事象は、施設間で共有されることはほとんどない。ここでは、アカデミア視点で経験してきた本学での運用実態を中心とした様々な経験を紹介すると共に、細胞培養加工施設の運用の問題点を提示する。 |
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| 4限目 | 講師 | 水野 満 |
| 題目 | アカデミアにおける細胞調製施設運営の実例と課題（2） −細胞培養加工施設の運用の問題点、迅速微生物検査システムの開発− | |
| 要旨 | 前半は、本学で実施してきた基礎研究から臨床研究、医師主導治験に至る経験を概説する。講演者の所属するチームでは、これまで整形外科膝疾患を対象とした技術開発を行ってきた。滑膜組織から分離した間葉系幹細胞を用い、基礎研究、非臨床研究、臨床研究(関節軟骨2008年〜、半月板2014年〜)、医師主導治験(半月板2017年〜)へとphaseを進めてきた。基礎から臨床、臨床研究から医師主導治験に至る際に生じた製造工程管理や品質管理に関わる諸課題を一つ一つ解決し、前進してきた過程について説明したい。 後半は、本学で取り組んでいる検査系の開発状況について提示する。特定細胞加工物の提供における微生物検査は、迅速かつ低価格で、どの検査担当者も簡便に行える試験が望ましい。本学ではNAT法を用いた微生物検査法を開発し、臨床研究で実施してきた。しかし、高感度検出系であるが故に生じた課題などの経験について概説する。 |